Schwerpunkte:

Haploidente Stammzelltransplantation
Eine allogene Stammzelltransplantation stellt für viele Patienten mit einer bösartigen hämatologischen Erkrankung die einzig zur Verfügung stehende kurative Therapie dar. Jedoch steht nur für etwa 30 % der Patienten ein passender HLA-identer Familienspender und für bis zu 70 % ein HLA-identer Fremdspender zur Verfügung. Die Spendersuche benötigt zudem Zeit, die im Falle eines Rezidivs nicht immer zur Verfügung steht. Durch eine haploidente (nur zu einer Hälfte übereinstimmender HLA-Typ) Stammzelltransplantation, zum Beispiel von Eltern oder Geschwistern, ist für fast jeden Patienten ein schnell verfügbarer haploidenter Familienspender vorhanden. Eine haploidente Stammzelltransplantation war bislang jedoch von einer hohen Rate an Transplantatversagen und einer hohen Inzidenz schwerer GVHD, infektiöser und toxischer Komplikationen mit entsprechend hoher therapieinduzierter Mortalität geprägt. Ziel der Arbeit unserer Arbeitsgruppe ist es, Behandlungstrategien zur Minimierung der Toxizität der Konditionierungstherapie, Senkung der Inzidenz einer Graft-Versus-Host-Disease (GVHD) und der Rückfallrate bei gleichzeitiger Verbesserung der Immunrekonstitution, der Lebensqualität und des erkrankungsfreien Überlebens nach haploidenter Stammzelltransplantation zu entwickeln.

Die Verwendung einer Megadosis CD34-selektionierter Stammzellen erlaubt eine erfolgreiche haploidente Transplantation mit geringem Risiko einer schweren GVHD selbst ohne prophylaktische Immunsuppression. Das Ausmaß der durch die CD34-Selektion bewirkten T-Zelldepletion führt zu einer verzögerten Immunrekonstitution mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende Infektionen. Des weiteren werden potentiell für ein Engraftment ("Facilitating Cells") und den Transplantats-gegen-Tumor-Effekt (NK-Zellen, dendritische Zellen) verantwortliche Zellen nicht mit transplantiert. Daraus folgt neben der verzögerten Immunrekonstitution auch eine potentiell höhere Rückfall- und Abstoßungsrate. Um ein möglichst unberührtes Transplantat zu verwenden und möglichst viele immunkompetente Zellen zu transplantieren, bietet sich eine negative Selektionsmethode an. Dabei werden nur die Zellen, die für die Hauptkomplikationen bei einer haploidenten Transplantation verantwortlich sind, also T-Zellen (CD3+) im Hinblick auf GVHD und B-Zellen (CD19+) im Hinblick auf lymphoproliferative Erkrankungen, entfernt. Das Transplantat enthält jedoch die für den Transplantats-gegen-Tumor-Effekt und die Infektionsabwehr wichtigen NK-Zellen, die für die Antigenpräsentation wichtigen dendritischen Zellen und für das Engraftment ebenfalls wichtige CD34 negative Stammzellen sowie "Facilitating Cells". Ein solches Transplantat soll also die Transplantats-gegen-Tumor-Antwort verstärken und gleichzeitig ein besseres und schnelleres Engraftment ermöglichen. In Zusammenarbeit mit den Kollegen an der Tübinger Universitätskinderklinik und Prof. Rupert Handgretinger St. Judes Childrens Hospital in Memphis/USA haben wir ein klinisches Protokoll zur haploidenten Stammzelltransplantation mit CD3/CD19 depletierten Stammzellen nach einer dosisreduzierten Konditionierung entwickelt.

Haplo-Studie

Dosisreduzierte Konditionierung

Bisherige Konditionierungsprotokolle zur allogenen Stammzelltransplantation beschränken durch ihre Aggressivität und Toxizität die Anwendung dieser Behandlungsstrategie auf jüngere Patienten ohne schwerwiegende Begleiterkrankungen. Die Inzidenz hämatologischer Neoplasien nimmt aber in Abhängigkeit vom Lebensalter zu und die meisten dieser Erkrankungen treten bei Patienten über 60 Jahre auf. Diese Patienten waren bislang von der Therapieoption einer allogenen Stammzelltransplantation ausgeschlossen. Durch neue Erkenntnisse zu den immunologischen Mechanismen bei einer allogenen Transplantation und Arbeiten im Tiermodell insbesondere der Arbeitsgruppe von Prof. Rainer Storb am Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle/USA konnten neue, dosisreduzierte und nicht-myeloablative Konditionierungsprotokolle entwickelt werden, die eine allogene Stammzelltransplantation auch bei älteren Patienten mit entsprechenden Begleiterkrankungen möglich machen. Außerdem stellt diese Form der Transplantation eine Basis für weitere immuntherapeutische Strategien wie Spenderlymphozytengaben dar. Durch einen 2 ½ jährigen Forschungsaufenthalt am Fred Hutchinson Cancer Research Center konnte der Gruppenleiter Erfahrungen mit dieser Methode sammeln und dies im Rahmen bereits laufender und neuer klinischer Studien im Bereich der allogenen Transplantation in Tübingen einbringen. Die klinischen Studien erfolgen unter Federführung oder in enger Kooperation mit dem Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle.

Zur Fortentwicklung des oben erwähnten nicht-myeloablativen Konditionierungsprotokolls beschäftigt sich unsere Arbeitsgruppe mit dem Einsatz einer spezifischen Radioimmuntherapie. Wir konnten in präklinischen Versuchen im Hundemodell (siehe Literatur) zeigen, dass eine Radioimmunkonditionierung mit dem Alpha-Strahler Bismuth-213, gekoppelt an einen Antikörper gegen das panhämatopoetische Antigen CD45 ausreichend ist, 2 Gy Ganzkörperbestrahlung in einem nicht-myeloablativen Konditionierungsregime zu ersetzen.
Weitere Versuche zeigten, dass selbst eine spezifische Ablation von T-Zellen mit Hilfe einer Radioimmuntherapie gegen das T-Zell-spezifische Antigen TCRab die erfolgreiche Durchführung einer solchen nicht-myeloablativen Transplantation ermöglicht. In anschließenden Dosisdeeskalationsstudien sowohl mit 213Bi-anti-TCRab als auch mit 213Bi-anti-CD45 ermittelten wir für beide Ansätze die zur Durchführung einer erfolgreichen Transplantation notwendige Dosen unter Minimierung von Begleittoxizitäten. Die Umsetzung dieser präklinischen Erfahrungen in klinische Protokolle zum Einsatz von Radioimmuntherapeutika in der dosisreduzierten Konditionierung erfolgt derzeit.

Studien dosisreduzierte Konditionierung
Wolfgang Becker Preis

Klinische Studien im Bereich allogene Stammzelltransplantation

Unsere Arbeitsgruppe führt zahlreiche klinische Studien im Bereich der allogenen Stammzelltransplantation durch. Hier handelt es sich um uni- und multizentrische Studien zur Therapieoptimierung, Einsatz neuer Zytostatika in der Konditionierungstherapie, neue Ansätze der Transplantatmanipulation und den Einsatz neuer Immunsuppressiva zur Behandlung und Verhinderung einer Transplantat-gegen-Wirt Reaktion.

Eine Zusammenstellung der in unserem Bereich derzeit aktiven klinischen Studien finden Sie hier

Links:

Artikel über haploidente Stammzelltransplantation DLH (31)

Artikel über allogene Stammzelltransplantation mit Radioimmuntherapie bei Lymphomen DLH (35)

Interne Fortbildungsreihe Allogene Stammzelltransplantation

Publikationen der Arbeitsgruppe zum Thema (pdf)