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Medizinische Klinik II
Otfried Müller Str. 10
72076 Tübingen
Unsere Forschungsarbeiten sind im Gebiet der Tumorimmunologie/-biologie angesiedelt und lassen sich in die zwei folgenden übergeordneten Schwerpunkte gliedern:
- Untersuchung der molekularen Mechanismen der Tumor-Immun-Interaktion und des Immune Escape und deren therapeutische Modulation.
- Entwicklung und klinische Erprobung von optimierten Anti-Tumor Antikörpern bzw. antikörperähnlichen Molekülen.
Die Aufklärung von molekularen Grundlagen der Interaktion von Tumor und Immunsystem, insbesondere NK Zellen, ist wesentlicher Bestandteil unserer Forschungsvorhaben. Hierbei wird die Rolle verschiedener, auch neu zu identifizierender immunregulatorischer Moleküle bei der Host-Tumor-Interaktion aufgeklärt. Dabei wird neben dem diagnostischen/prognostischen Stellenwert der Expression und Freisetzung der entsprechenden Moleküle vor allem auch deren Eignung als Zielmolekül für immuntherapeutische Ansätze untersucht. Dies gilt zum einen hinsichtlich der Möglichkeiten, über das entsprechende Molekülsystem die Host-Tumor Interaktion therapeutisch zu beeinflussen bzw. Immune Escape Mechanismen zu vermeiden und dient andererseits der Identifizierung von geeigneten Zielmolekülen für neu zu entwickelnde Antikörper bzw. antikörperähnliche Moleküle. Weiter wird auch untersucht, wie „konventionelle“ Tumortherapeutika die Immunantwort beeinflussen, um rationale Kombinationsmöglichkeiten z.B. von Tyrosinkinasehemmern mit immuntherapeutischen Strategien wie der Applikation neu entwickelter Antikörper zu ermöglichen. Zudem ist die Aufklärung von Unterschieden in der Wirkung immunregulatorischer Moleküle in Maus und Mensch wesentlicher Aspekt unserer Untersuchungen, um die Entwicklung valider Modellsysteme zur Testung immuntherapeutischer Strategien vor einer Applikation im Menschen zu ermöglichen und dadurch eine bessere Grundlage für die Entwicklung rationaler immuntherapeutischer Strategien zu schaffen.
All diese „präklinischen“ Arbeiten bilden die Grundlage für den zweiten, klar auf eine klinische Anwendung ausgerichteten Schwerpunkt, welcher in enger Zusammenarbeit mit Prof. Dr. G. Jung vom Institut für Immunologie, Tübingen (Direktor: Prof. Dr. H.-G. Rammensee) bearbeitet wird. Dieser umfasst die universitätsinterne Entwicklung von optimierten Antikörpern bis zur klinischen Erprobung im Patienten. Hierbei ist es vordringlich, die logistischen Vorraussetzungen für eine Anwendung der Therapeutika gemäß den bestehenden rechtlichen Bestimmungen zu erfüllen, ohne hierfür von der pharmazeutischen Industrie abhängig zu sein. Dieser Ansatz, dessen Durchführbarkeit kürzlich durch die Entwicklung bis zur klinischen Applikation eines Fc-optimierten FLT3-Antikörpers belegt werden konnte, ermöglicht eine rasche Umsetzung von Forschungsergebnissen aus der Grundlagenforschung in eine klinische Anwendung („bench to bedside“) bis zu aussagekräftigen Phase I Studien.
(Link)
Die Rolle von NK Zellen bei der Immunabwehr von Leukämien hat in den letzten Jahren ein stark zunehmendes Interesse erfahren. So wurde z.B. gezeigt, dass bei haploidenter Stammzelltransplantation (SCT) durch den “Mismatch” von MHC Klasse I Molekülen auf den Leukämiezellen und den inhibitorischen Rezeptoren (KIR) auf NK Zellen allogener Donoren ein erhöhter Schutz vor Rezidiven der Leukämie erreicht wird, ohne „Graft versus Host Disease“ (GvHD) zu verursachen. NK Zellen tragen auch wesentlich zum klinischen Erfolg von therapeutischen Antikörpern wie Rituximab bei, welche z.B. zur Behandlung lymphatischer Leukämien eingesetzt werden. Bei der Wirkung von Rituximab ist die Induktion von „Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity“ (ADCC) durch Aktivierung des Fc-Rezeptors auf NK Zellen von wesentlicher Bedeutung. Gegenwärtig wird intensiv an Strategien gearbeitet, die Wirkung therapeutischer Antikörper durch Modifikation ihres Fc-Teils zu verbessern und dadurch eine Verstärkung der ADCC zu erreichen. Neben KIR und Fc-Rezeptoren beeinflussen zahlreiche weitere aktivierende und inhibierende Rezeptoren nach Bindung ihrer von malignen Zellen exprimierten und freigesetzten Liganden die NK Zellreaktivität.
Im bearbeiteten Projekt soll eine Strategie zur Verstärkung der NK Reaktivität gegen Leukämiezellen entwickelt werden, welche zwei verschiedene Prinzipien kombiniert: Durch GITR- und 4-1BB- bzw. NKG2D-Ig Fusionsproteine mit modifizierten Fc-Teilen werden einerseits hemmende Effekte von durch Leukämiezellen exprimierten bzw. freigesetzten Liganden neutralisiert. Dadurch wird die Balance aus aktivierenden und inhibierenden Signalen in Richtung einer Aktvierung der NK Zellen verschoben. Darüber hinaus können die Fusionsproteine nach Bindung an die auf der Oberfläche der Leukämiezellen exprimierten Liganden mit ihrem Fc-Teil ADCC vermitteln. Durch Modifikation (Aminosäureaustausch S239D/I332E) des Fc-Teils resultiert eine im Vergleich zu klassischen Antikörpern/Fc-Teilen deutlich erhöhte Affinität zum Fc-Rezeptor, wodurch eine um ein Vielfaches potentere ADCC induziert wird. Die Effekte der Fusionsproteine werden mit Transfektanten, primären Patientenzellen und NK Zellen in vitro sowie in einem humanisierten Mausmodell gesichert. Ziel des Projektes ist somit die Entwicklung und Testung verschiedener Immunrezeptor-Ig Fusionsproteine mit modifizierten Fc-Teilen als Grundlage für eine Verstärkung der NK Zellreaktivität bei Patienten mit Leukämien, z.B. bei Donorlymphozyteninfusion nach allogener Stammzelltransplantation oder zur Elimination von MRD.
Gefördert durch die Deutsche Krebshilfe
NK Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr von Tumoren. Jüngste Daten belegen insbesondere die Bedeutung von NK Zellen bei der Immunüberwachung von malignen hämatopoetischen Erkrankungen: nach haploidenter Stammzelltransplantation wird z.B. Alloreaktivität von NK Zellen durch einen “Mismatch” von MHC Klasse I Molekülen auf Leukämiezellen einerseits und den MHC Klasse I-spezifischen inhibitorischen Rezeptoren auf den Donor-NK Zellen andererseits generiert. Die in diesem allogenen Kontext erfolgende NK-Zell-Aktivierung bewirkt einen erhöhten Schutz vor Rezidiven der Leukämie und verbessert das „Engraftment“ des Transplantates, ohne GvHD zu verursachen. Darüber hinaus mehren sich Befunde, wonach auch autologe NK Zellen eine Rolle bei der Immunkontrolle von Leukämien spielen. So wurde beschrieben, dass die Anzahl und Aktivität von NK Zellen im Blut von Leukämiepatienten im Vergleich zu gesunden Personen reduziert ist und dass die Aktivität autologer NK Zellen mit dem Überleben von Leukämiepatienten assoziiert ist. Auch bei der Immunkontrolle der malignen Zellpopulation bei Patienten mit Multiplem Myelom spielen NK Zellen eine wichtige Rolle. Deshalb sind immunregulatorische Moleküle, durch welche Effektorfunktionen von NK Zellen beeinflusst werden, von großem wissenschaftlichem, aber auch klinischem Interesse.
Die Mechanismen, durch welche NK Zellen ihre Zielzellen erkennen und abtöten werden durch die „missing self“ und die „induced self“ Hypothese beschrieben. Die initial aufgestellte „missing self“ Hypothese besagt, dass NK Zellen andere körpereigene Zellen abtöten, wenn diese keine oder eine zu niedrige Expression von MHC Klasse I aufweisen. In der neueren „induced self“ Hypothese wird als weiterer zentraler Mechanismus der NK Zell-Aktivierung postuliert, dass die NK Zell-Erkennung z.B. von Tumorzellen durch die stressinduzierte Expression von Liganden für aktivierende NK Rezeptoren vermittelt wird. Entsprechend ist mittlerweile allgemein akzeptiert, dass die Reaktivität von NK Zellen durch eine Balance aus verschiedenen aktivierenden und inhibierenden NK Zell-Rezeptoren reguliert wird.
Auch einige Mitglieder der Tumor Nekrose Faktor (TNF) Familie spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation von NK Zell-Funktionen. Das TNF Familienmitglied CD137/4-1BB ist in Maus und Mensch vor allem als kostimulatorischer Rezeptor auf T Zellen beschrieben worden. Aktivierung des CD137 Rezeptors verursacht u.a. Expansion und Aktivierung von T Zellen, inhibiert T Zell-abhängige Antikörperproduktion und verhindert superantigen-induzierten T Zelltod. In mehreren Arbeiten wurde nachgewiesen, dass durch Stimulation des CD137 Rezeptors, z.B. mittels Applikation agonistischer Antikörper oder nach Transfektion von Tumorzellen mit zellgebundenen anti-CD137-„single-chain Fv“- Fragmenten oder CD137 Ligand (CD137L), eine T Zell-vermittelte Anti-Tumorreaktion induziert werden kann. Physiologischerweise wird CD137L auf verschiedenen Typen von Antigen-präsentierenden Zellen wie B Zellen, Monozyten und dendritschen Zellen exprimiert. Es zeigte sich, dass CD137L nicht nur als Ligand für den CD137 Rezeptor fungiert, sondern selbst noch weitere immunmodulatorische Eigenschaften besitzt: Wie für viele Mitglieder der TNF Familie gilt auch für CD137L, dass durch diesen Signale in beide Richtungen, das heißt auch in die den Liganden exprimierende Zelle transduziert werden („reverse signaling“). Es wurde nachgewiesen, dass durch „reverse signaling” über CD137L Monozyten aktiviert und unter anderem die Freisetzung von Interleukin-8 induziert werden kann. Dagegen wird über CD137L in B- und T Lymphozyten Apoptose induziert, und auch in Monozyten wurde nach CD137L-vermittelten Signalen eine Proliferationshemmung durch Apoptose beschrieben.
Bezüglich der Rolle des CD137-CD137L Systems bei NK Zellen war bisher nur wenig bekannt. In der Maus ist CD137 auf zytokinaktivierten NK Zellen exprimiert und stimuliert NK Zell- Proliferation und IFN-g Produktion, jedoch nicht die Zytotoxizität. Zudem unterstützt die Aktivierung von CD137 auf NK Zellen in der Maus die Entwicklung und Proliferation von tumorspezifischen T Zellen, weshalb davon ausgegangen wird, dass CD137 auf NK Zellen eine regulatorische/unterstützende Funktion für die Generierung einer murinen CD8 T Zell-Antwort besitzt. Zudem zeigte sich nach Transfektion von zellgebundenen anti-CD137-„single-chain Fv“-Fragmenten in Tumorzellen eine vermehrte NK Zell-Infiltration und Abstoßung von Tumoren in syngenen Mäusen.
Im Menschen war bisher nichts zur Rolle von CD137 bei NK Zellen bekannt. Dies was überraschend, nachdem die Expression von CD137L auf Tumorzellen epithelialen und lymphatischen Ursprunges bereits nachgewiesen wurde, was neben dessen beschriebenen Einfluss auf die T Zell-vermittelte Immunüberwachung auch eine bisher unbekannte Funktion bei der NK Zell Anti-Tumorreaktivität impliziert.
In präliminären Versuchen konnte gezeigt werden, dass nach Aktivierung auf humanen NK Zellen exprimiertes CD137 überraschenderweise deren Reaktivität hemmt und somit in Maus und Mensch unterschiedliche Effekte vermittelt. Zudem fanden wir, dass Signale über den von uns auf AML- und Myelomzellen detektierten CD137L Zytokinproduktion der malignen Zellen induzieren. Im geförderten Projekt wird nun der Einfluss von CD137L auf die Proliferation, Apoptose, Immunogenität und Zytokinfreisetzung von Leukämie- und Myelomzellen und der durch CD137L induzierte Signalweg aufgeklärt werden. Weiterhin wird detailliert der Effekt von CD137 auf Apoptose, Proliferation, Zytokinproduktion und Zytotoxizität humaner NK Zellen per se und vor allem in der Interaktion mit malignen hämatopoetischen Zellen untersucht. Hierbei soll vor allem auch die funktionelle Diskrepanz zum murinen System aufgeklärt werden. Letztlich wird noch erarbeitet, ob CD137L als prognostischer Marker bei Patienten dienen kann. Ziel ist die Charakterisierung von CD137-CD137L bei der Immunüberwachung durch NK Zellen im Hinblick auf eine therapeutische Beeinflussung.
Gefördert durch die Wilhelm-Sander Stfitung
NK Zellen spielen als zytotoxische Lymphozyten eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr von Tumoren. Jüngste Daten belegen insbesondere die Bedeutung von NK Zellen bei der Immunüberwachung von malignen hämatopoetischen Erkrankungen. Nach haploidenter Stammzelltransplantation wird z.B. Alloreaktivität von NK Zellen durch einen “Mismatch” von MHC Klasse I Molekülen auf Leukämiezellen einerseits und den MHC Klasse I-spezifischen inhibitorischen Rezeptoren auf den Donor-NK Zellen andererseits generiert. Die in diesem allogenen Kontext erfolgende NK Zell-Aktivierung bewirkt einen erhöhten Schutz vor Rezidiven der Leukämie und verbessert das „Engraftment“ des Transplantates, ohne GvHD zu verursachen. Darüber hinaus mehren sich Befunde, wonach auch autologe NK Zellen eine Rolle bei der Immunkontrolle von Leukämien spielen. So wurde beschrieben, dass die Anzahl und Aktivität von NK Zellen im Blut von Leukämiepatienten im Vergleich zu gesunden Personen reduziert ist und dass die Aktivität autologer NK Zellen mit dem Überleben von Leukämiepatienten assoziiert ist. Auch bei der Immunkontrolle der malignen Zellpopulation bei Patienten mit Multiplem Myelom (MM) spielen NK Zellen eine wichtige Rolle. Insbesondere beim MM wurde gezeigt, dass die klinische Wirksamkeit von Therapeutika der neueren Generation wie „IMIDen“ (z.B. Thalidomid, Lenalidomid) oder Proteasominhibitoren (z.B. Bortezomib) zumindest zum Teil auf deren immunmodulatorischen Effekten beruht. Zu den Mechanismen, durch welche diese Substanzen ihre Wirkungen auf das Immunsystem entfalten, insbesondere zum Einfluss dieser Substanzen auf Molekülsysteme, welche die NK Zell-Aktivierung beeinflussen, ist jedoch bisher sehr wenig bekannt. Deshalb ist die Frage, wie NK Zellen maligne hämatopoetische Zellen erkennen und abtöten, welche immunregulatorischen Moleküle hierfür relevant sind und ob/wie diese therapeutisch moduliert werden können, von großem wissenschaftlichem, aber auch klinischem Interesse. Die Funktion MHC Klasse I-spezifischer inhibierender NK Zell-Rezeptoren wie den Rezeptoren aus der KIR- (Mensch) und Ly49-Familien (Maus) ist bereits gut erforscht. Weit weniger dagegen ist zur Ligandenspezifität und Funktion wichtiger aktivierender NK Zell-Rezeptoren wie z. B. NKp30, NKp44 und NKp46 bekannt. Die zur Verfügung stehenden Daten belegen, dass immunregulatorische Proteine eine zentrale Rolle in der Pathogenese von malignen hämatopoetischen Erkrankungen spielen. Insbesondere für die oben beschriebene Aktivierung allogener NK Zellen gegenüber Patientenleukämiezellen sind die entsprechenden molekularen Rezeptor-Liganden-Systeme jedoch nur unzureichend charakterisiert.
NKp80 ist ein C-typ lektin-ähnlicher, homodimerer Rezeptor, der durch das Gen KLRF1 im humanen “NK Zell-Genkomplex” (NKC) kodiert wird und vor allem auf NK Zellen exprimiert ist. NKp80 fungiert als aktivierender NK Zell-Rezeptor, der Effektorfunktionen von NK Zellen wie Zytotoxizität und Zytokinsekretion stimuliert; die Tatsache, dass es kein murines Sequenzhomolog von NKp80 gibt und dass der Ligand von NKp80 bisher unbekannt war, behinderten jedoch die Aufklärung der physiologischen Bedeutung dieses Immunrezeptors. Kürzlich konnte einer der Kooperationspartner der Arbeitsgruppe “Activation-Induced C-type Lectin“ (AICL), einen in unmittelbarer Nachbarschaft von NKp80 kodierten Rezeptor, als Ligand für NKp80 identifizieren. Im Zuge dessen wurde auch gezeigt, dass AICL spezifisch von myeloischen Zellen exprimiert wird und dass z. B. die Interaktion von AICL-exprimierenden Monozyten mit NKp80-exprimierenden NK Zellen zu einer gegenseitigen Aktivierung beider Zelltypen führt.
Aufgrund dieser Befunde stellt sich die Frage, welche Signale AICL in myeloische Zellen vermittelt und welche weiteren funktionellen Konsequenzen dies zeitigt. Zur Expression und Rolle von AICL auf malignen hämatopoetischen Zellen von Patienten ist bisher nichts bekannt. Interessanterweise sind lymphatische Leukämien sehr resistent gegen NK Zell-Effektorfunktionen: Im Gegensatz zur Reaktion gegen myeloische Leukämien vermitteln NK Zellen gegen lymphatische Leukämien nach haploidenter Stammzelltransplantation keinen suffizienten „Graft-versus-Leukemia“ Effekt, was einer mangelnden Expression von Liganden für aktivierende NK Zell-Rezeptoren zugeschrieben wurde. Angesichts des Unterschieds von lymphatischen und myeloischen Leukämien bzgl. der Suszeptibilität gegenüber NK Zell-Reaktivität stellt sich die Frage, ob AICL auch bei malignen hämatopoetischen Zellen myeloidspezifisch exprimiert ist und für die selektive NK Zell-Empfänglichkeit myeloischer Leukämien verantwortlich ist.
In Pilotexperimenten konnten wir nachweisen, dass AICL auf Leukämiezellen und Myelomzellen von Patienten exprimiert ist. Darauf aufbauend soll im Weiteren neben einer umfassenden Untersuchung des Expressionsmusters von AICL auf Leukämie- und Myelomzellen erarbeitet werden, wie durch AICL-Stimulation die Aktivierung und Funktionalität von normalen myeloischen und malignen hämatopoetischen Zellen moduliert wird. Weiterhin soll untersucht werden, welchen Beitrag die AICL-NKp80 Interaktion zur Immunüberwachung von malignen hämatopoetischen Zellen durch NK Zellen liefert. Schließlich soll der Effekt therapeutischer Agentien auf die Expression und Funktion von AICL analysiert und das Potential von AICL als prognostischer Marker bei Leukämie- und Myelompatienten erarbeitet werden. Ziel ist die umfassende Aufklärung der Funktion, Stimulierbarkeit, therapeutischen Modulation und diagnostischen Wertigkeit des Molekülsystems AICL-NKp80 bei malignen hämatopoetischen Erkrankungen.
Gefördert von der Deutschen Krebshilfe
The development of clinically apparent malignancy following cell-intrinsic oncogenic events is largely
dependent on the interaction of the transformed cells with the immune system. This reciprocal process substantially
influences whether tumor cells are eliminated or progress to a life-threatening disease. Indeed, induction of tolerance
of innate and adaptive immune effector cells seems to be a required factor in tumorigenesis. In particular metastasized
cancer caused by disseminating tumor cells is, with very few exceptions, an incurable disease. Therefore, a better understanding
of the mechanisms that influence tumor propagation is key to improve therapeutic options of tumor patients.
NK cells, which play an important role in the immunosurveillance of tumors, recognize and eliminate malignant cells thereby
preventing both local tumor progression and metastatic spread. While being initially described as lymphocytes capable to lyse
cells with low or absent expression of MHC class I without prior sensitization, it has meanwhile been recognized that NK cell
reactivity is governed by a balance of multiple inhibitory and activating receptors. NK cell reactivity is thus dependent on various
immunoregulatory molecules far beyond MHC class I–specific inhibitory KIR receptors. Apart from the direct interaction with their
target cells, NK cell activity is further influenced by the reciprocal interplay with various other hematopoietic cells like dendritic
cells (DC), monocytes/macrophages, and lymphocytes. The complex nature of this crosstalk has been exemplified by numerous studies
demonstrating that e. g. interaction of NK cells and DC causes multiple and potentially opposite effects on the activity of both
involved cell types depending on factors like cellular context or maturation state. However, up to now no detailed study, especially
in humans, has addressed the molecular mechanisms and consequences of the crosstalk of NK cells with platelets, another central component
of the blood, which is physiologically in direct proximity of NK cells. This is even more surprising since murine tumor models document a
strong dependence of tumor progression and metastasis on quantitatively and qualitatively normal thrombocytopoiesis. Furthermore, inhibition
of metastasis caused by antibody-induced thrombocytopenia has been shown to be reversed by additional depletion of NK cells. Thus, thrombocytopenia
may “indirectly” inhibit tumor dissemination by allowing NK cells to exert their anti-tumor effector functions. However, beyond mechanistic
hypotheses which propose a “tumor-protective effect” of platelets by preventing immune cells from accessing tumor cells, nothing is yet known
regarding the molecular mechanisms underlying these finding obtained in mouse models. Even less is known regarding the influence of platelets
on NK cell anti-tumor reactivity in humans. However, there is ample evidence that both disseminating tumor cells and leukemic blasts do not
travel through the blood alone, but surround themselves by coating platelets. This may not only enable a “molecular mimicry” of tumor cells
“hiding” behind platelets, but also leads to platelet activation causing release of their granules, which contain various factors that can
alter NK cell reactivity. Indeed, platelet releasate has been found to inhibit PBMC cytolytic activity. Recently, a paradigm shift occurred
in platelet biology: platelet releasate was found to differ substantially depending on which receptor on platelets was stimulated. For
example, upon activation of proteinase-activated receptor 1 (PAR1) a proangiogenic releasate containing high amounts of VEGF-A and bFGF
was secreted, while triggering PAR4 caused release of well-known inhibitors of angiogenesis such as endostatin and thrombospondin-1.
These findings provide an explanation for the meanwhile established ambivalent role of platelets in angiogenesis. They further suggest
that secretion of functionally differing platelet releasates, in addition to the direct effect of coating platelets on NK-tumor cell
interaction, could play an analogous dual role systemically affecting NK cell mediated tumor immunosurveillance.
Taken together, the described observations raise several questions: Is immunosurveillance by NK cells modulated by a platelet-derived
“neo-surface”? If yes, which immunoregulatory molecules expressed by platelets influence NK cell reactivity? Do humoral substances
released by platelets exert (differential) effects on NK cell anti-tumor reactivity? If yes, what are the molecular mechanisms? And
above all: can we modify the obviously occurring platelet-NK cell interactions to achieve an anti-tumor effect in patients?
Accordingly, the following points are addressed:
Gefördert durch SFB 685, Deutsche Forschungsgemeinschaft.
Originalarbeiten:
Schwarzbich, M.A.,
Gutknecht,
•
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H.R., Brossart, P., Rittig, S.M., Grünebach, F.
The immune
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Brodoefel, H., Salih, H., Vogel,
W., Fenchel, M., Horger, M.J.
Therapy related Noninfectious Complications in Patients with Hematologic
Malignancies: High-resolution Computed Tomography Findings
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Salih, H.R., Held, G., Nachbaur, D., von Lilienfeld-Toal, M., Germing, U., Haase,
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